現(xiàn)代研究證明，聚乙二醇（PEG）是一種惰性、非致癌性聚合物，是目前修飾生物活性分子和納米粒子表面的首選聚合物之一。聚乙二醇修飾又被稱做分子的PEG化(PEGylation)，可以增強(qiáng)疏水性藥物、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)體、核酸的溶解性、提高其穩(wěn)定性和延長(zhǎng)半衰期。很多化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)、多肽等在產(chǎn)生功效的同時(shí)，存在自身缺陷，而PEG修飾恰好可以彌補(bǔ)這些問(wèn)題，包括：增加修飾物水溶性、降低修飾物免疫原性、改善修飾物藥代動(dòng)力和藥效性質(zhì)，提高修飾物臨床應(yīng)用范圍等。
圖一 PEG修飾藥物Movantik及其工藝路線
Movantik是化學(xué)藥物PEG衍生的代表，該藥物由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)，2014年獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于阿 片類藥物引起的慢性非癌癥疼痛患者便秘的治療。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，Movantik是納洛酮（Naloxone）的一種七甘醇衍生物，通過(guò)生物不可降解的醚鍵進(jìn)行耦聯(lián)得到。納洛酮PEG修飾得到Movantik的工藝路線如圖一所示，該工藝路線以納洛酮和2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)為起始原料，在堿性條件下實(shí)現(xiàn)酚羥基的MEM基保護(hù)。然后在硼氫化鈉條件下實(shí)現(xiàn)羰基的不對(duì)稱還原得到中間體2；中間體2與Br代的聚乙二醇3經(jīng)williamson醚化反應(yīng)得到前體化合物4；最后在TFA條件下脫去MEM保護(hù)基即可得到目標(biāo)產(chǎn)物Movantik。
Esperoct則是大分子藥物PEG衍生的代表，該藥物由諾和諾德公司開(kāi)發(fā)，2019年獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于成人和兒童A型血友病患者的預(yù)防性治療和急性治療。Esperoct是長(zhǎng)效重組凝血因子VIII（FVIII）的PEG衍生物，顯著延長(zhǎng)了Esperoct的半衰期，且具有優(yōu)秀的安全性和耐受性。一般地，A型血友病患者每周需要接受3次凝血因子輸液治療；而Esperoct只需要4天接受一次輸液，可使患者的年出血率降低96%。
圖二 FDA批準(zhǔn)的PEG修飾藥物
隨著研究的不斷深入，PEG修飾藥物的開(kāi)發(fā)技術(shù)不斷提升，諸多PEG修飾藥物相繼獲得了FDA等藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市。圖二所示是FDA批準(zhǔn)的代表性PEG修飾藥物，由圖可以看出，包括輝瑞、羅氏、默克、安進(jìn)等醫(yī)藥巨頭在內(nèi)的諸多醫(yī)藥企業(yè)均加入了PEG修飾藥物開(kāi)發(fā)隊(duì)伍；所開(kāi)發(fā)的藥物的適應(yīng)癥包括癌癥、乙肝、丙肝、貧血、血友病、痛風(fēng)等，應(yīng)用范圍非常廣泛。
概括的來(lái)說(shuō)，PEG修飾主要有三大優(yōu)勢(shì)：
A．改善藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)：研究顯示，一般經(jīng)過(guò)PEG修飾后，體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)會(huì)發(fā)生顯著改變，包括：血漿半衰期延長(zhǎng)，體內(nèi)藥物釋放提高，腎清除率降低等；
B．增強(qiáng)穩(wěn)定性：蛋白質(zhì)、多肽類PEG化后，在其表面會(huì)形成較厚的水化膜，阻止凝集、沉淀現(xiàn)象的產(chǎn)生。PEG與脂質(zhì)衍生物之間的連接建(酰基、醚基、二硫鍵等)修飾也可增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。此外，PEG的柔性鏈可產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)，使修飾物免受蛋白酶攻擊，增加修飾物的穩(wěn)定性。
C．改善藥物體內(nèi)分布：藥物經(jīng)PEG修飾后，分子量增加，在全身給藥過(guò)程中大大減少其其經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)作用，從而經(jīng)尿液的排泄減少。此外，PEG修飾后的藥物在體循環(huán)中穩(wěn)定性提高，滯留時(shí)間延長(zhǎng)，有益于改善藥物在體內(nèi)的分布，特別是利于大分子藥物在具有滯留增強(qiáng)效應(yīng)的腫瘤及炎癥部位的蓄積，從而延長(zhǎng)藥物體內(nèi)治療時(shí)間。
近年來(lái)，隨著研究開(kāi)發(fā)的不斷深入，利用PEG作為連接體的PEG雙官能團(tuán)異端修飾藥物等新型PEG修飾藥物（X-PEG-Y）相繼問(wèn)世。未來(lái)隨著修飾技術(shù)的不斷提高，定還會(huì)有越來(lái)越多的優(yōu)秀PEG修飾藥物出現(xiàn)，為患者提供更多更好的治療選擇。
參考來(lái)源：
1. Drug Development through Modification of Small Molecular Drugs with Monodisperse Poly(ethylene glycol)s，2020，https://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00273；
2. 聚乙二醇雙官能基異端修飾的研究進(jìn)展，《中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)》，2020；
3. Advances in the development of PEG deribatives and pegylated protein drugs, 2018;
4. Research Progress of PEGylation Used in Modifying Drugs, Strait Pharmaceutical Journal, 2016.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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